一、抗病毒治疗的总体目标

　　最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞肝癌和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间。

　　对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈。临床治愈(或功能性治愈)：停止治疗后仍保持HBsAg阴性(伴或不伴抗-HBs出现)、HBV DNA检测不到、肝脏生物化学指标正常、肝脏组织病变改善。

　　问题：慢性乙型肝炎能治愈吗?

　　绝大多数慢性乙型肝炎患者通过治疗能使病情彻底得到改善，或使病情进展的速度减慢。目前仅有少数(8%以下)慢性乙型肝炎患者通过治疗能够被彻底治愈，还有一部分(约30%左右)患者有望能够被基本治愈，这部分患者病情基本保持疾病进展状态，表现为病毒复制指标转阴，传染性减弱，肝功正常，病理检查提示肝脏组织炎症轻微或静止，发生肝硬化或肝癌的概率大大减少。

　　问题：抗病毒治疗的适应证和时机?

　　慢性乙型肝炎的治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗。其中抗病毒治疗是关键，依据血清HBV DNA、ALT(丙氨酸转氨酶)水平和肝脏疾病严重程度，同时需结合年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险，决定是否需要启动抗病毒治疗;动态评估比单次检测更有临床意义(图1)。

　　1. HBsAg阳性的患者什么情况下需要治疗?

　　血清HBV DNA阳性的慢性HBV感染者，若其ALT持续异常(>ULN)且排除其他原因导致的ALT升高，建议抗病毒治疗。

　　血清HBV DNA阳性、ALT正常患者，如有以下情形之一，则疾病进展风险较大，建议抗病毒治疗:(1)肝组织学存在明显的肝脏炎症(≥G2)或纤维化(≥S2);(2)ALT持续正常(每3个月检查1次，持续12个月)，但有肝硬化/肝癌家族史且年龄>30岁;(3)ALT持续正常(每3个月检查1次，持续12个月)，无肝硬化/肝癌家族史但年龄>30岁，建议肝纤维化无创诊断技术检查或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化;(4)有HBV相关的肝外表现(肾小球肾炎、血管炎、结节性多动脉炎、周围神经病变等)。

　　2. 肝硬化患者什么情况下需要治疗?

　　存在肝硬化的客观依据，不论ALT和HBsAg状态，只要可检测到HBV DNA，均应进行积极的抗病毒治疗。

　　对于失代偿期肝硬化者，若HBV DNA检测不到但HBsAg阳性，建议抗病毒治疗。

　　其中HBV相关失代偿期肝硬化者核苷(酸)类似物(NAs)治疗期间的随访标准为：每3个月1次，复查血常规、肝脏生物化学指标和肾功能、血氨、病毒学、甲胎蛋白、维生素K缺乏或拮抗剂诱导蛋白，行腹部超声检查;必要时行增强电子计算机断层显像或磁共振成像检查。

　　二、如何选择治疗药物?

　　1. 抗病毒药物的类别

　　对于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗，药物包括两大类:

　　(1) 核苷(酸)类药物(NAs)

　　核苷(酸)类药物包括：恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)、富马酸丙酚替诺福韦片(TAF)、拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)、阿德福韦酯(ADV)。

　　(2) 干扰素

　　干扰素包括有聚乙二醇干扰素α(2a和2b)和普通干扰素α(2a、2b和lb)。

　　两类药物抗病毒机制差异

　　核苷酸类似物药物主要作用机制是由于药物与乙肝病毒复制所需的原材料(核苷酸)很相似，阻止了真正的原材料参与病毒复制繁殖过程，抑制病毒的复制。

　　长效干扰素主要通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制;同时还可增强自然杀伤细胞(NK细胞)、巨噬细胞和T淋巴细胞等免疫细胞的活力，从而起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力。

　　也就是说，干扰素属于免疫调节剂，并不具备直接抑制或杀灭病毒的作用;而核苷酸类似物具有直接抑制或杀灭乙肝病毒的作用。

　　两类药物优缺点

　　核苷酸类似物作为口服药物，用药简单，起效快、直接抑制HBV病毒复制、有效控制病程发展，药物毒性低、不良反应较少。核苷酸类似物药物治疗慢乙肝需要长期使用，停药后易复发引起疾病恶化，容易发生病毒突变及耐药。

　　长效干扰素优点是疗程固定，HBeAg、HBsAg血清转换率高且应答持久，具有调节免疫和抗病毒的双重功效，可以有效阻止肝硬化或肝癌的发生。但是，长效干扰素的不足之处在于需皮下注射、使用不方便，价格昂贵，不良反应较多，有妊娠、精神病、酗酒、失代偿期肝硬化、甲状腺疾病等禁忌症。

　　问题：如果决定用核苷(酸)类药物，如何来选择具体的哪一种药物?

　　初治患者应首选强效低耐药药物(ETV、TDF、TAF)治疗。不建议LAM和ADV用于HBV感染者的抗病毒治疗。正在应用非首选药物治疗的患者，建议换用强效低耐药药物，以进一步降低耐药风险。应用ADV者，建议换用ETV、TDF或TAF;应用LAM或LdT者，建议换用ETV、TDF或TAF;曾有LAM或LdT耐药者，换用TDF或TAF;曾有ADV耐药者换用ETV、TDF或TAF;联合ADV和LAM/LdT治疗者，换用TDF或TAF。

　　问题：核苷(酸)类药物耐药的预防和处理?

　　治疗中定期检测HBV DNA定量，以便及时发现病毒学突破，并尽早给予挽救治疗。对于NAs发生耐药者，改用干扰素-α类联合治疗的应答率较低。

　　问题: 对于干扰素，具体选择普通干扰素还是聚乙二醇干扰素呢?

　　普通干扰素分子小，注射后大部分经过肾脏"漏"出体外，注射后4小时就排出一半。为了维持疗效，需要隔日一次注射，使用不太方便，而且药物浓度不易维持稳定的有效浓度，抑制病毒也不持久。在普通干扰素分子上，联结聚乙二醇分子就成为聚乙二醇干扰素。聚乙二醇是无毒、水溶性、无生物学活性的大分子。普通干扰素的分子量很小，连接上12000或40000分子量单位的聚乙二醇，分子量增大了几十倍，就不容易从肾脏"漏"出体外。聚乙二醇除了增大体积外，不与体内的任何成分结合，对身体无害。注射后40-130小时才排出一半，因此能较长久维持药物浓度，一周只需要注射一次，而且抑制病毒持久，因此聚乙二醇干扰素的疗效好于普通干扰素，e抗原血清学转换率、表面抗原清除率高于普通干扰素。聚乙二醇干扰素和普通干扰素不良反应类似，但是聚乙二醇干扰素可能发生的比率略高。价格方面，聚乙二醇干扰素明显高于普通干扰素。患者可以在医生的指导下根据经济情况和医疗保险情况来选择。

　　2. 抗病毒药物的选择及治疗疗程

　　每个患者的情况不同，要求不同，不能绝对说哪种药物最合适。选择药物时，往往需要考虑年龄、肝病的程度、过去的治疗、生育需求、今后的生活追求、工作条件和经济条件等等。根据慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)推荐如下：

　　(1)HBeAg阳性CHB患者采用ETV、TDF或TAF治疗。治疗1年若HBV DNA低于检测下限、ALT复常和HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查1次)仍保持不变，可考虑停药，延长疗程可减少复发。

　　(2)HBeAg阳性CHB患者采用聚乙二醇干扰素-α抗病毒治疗。治疗24周时，若HBV DNA下降<21g ml="">2×104 IU/ml，建议停用聚乙二醇干扰素-α治疗，改为NAs治疗。聚乙二醇干扰素-α有效患者的疗程为48周，可以根据病情需要延长疗程，但不宜超过96周。

　　(3)HBeAg阴性CHB患者采用ETV、TDF或TAF治疗，建议HBsAg消失且HBV DNA检测不到后停药随访。

　　(4)HBeAg阴性CHB患者采用聚乙二醇干扰素-α抗病毒治疗。治疗12周时，若HBV DNA下降<21g IU/ml，或HBsAg定量下降<11g IU/ml，建议停用聚乙二醇干扰素-α治疗，改为NAs治疗。有效患者治疗疗程为48周，可以根据病情需要延长疗程，但不宜超过96周。

　　(5)代偿期乙型肝炎肝硬化患者，推荐采用ETV、TDF或TAF进行长期抗病毒治疗，或采用聚乙二醇干扰素-α治疗，但需密切监测相关不良反应。

　　(6)失代偿期乙型肝炎硬化患者，推荐采用ETV或TDF长期治疗，禁用干扰素治疗，若必要可以应用TAF治疗。

　　问题：抗病毒治疗过程中如何进行监测?

　　抗病毒治疗过程中的定期监测是为了监测抗病毒治疗的疗效、用药依从性，以及耐药情况和不良反应。

　　(1)应用聚乙二醇干扰素-α的患者：血常规检查(治疗第1个月每1～2周1 次，稳定后每月1次)，肝脏生物化学检查(每月1次)，甲状腺功能和血糖值检测(每3个月1次)，HBV DNA、HBsAg、HBeAg 和抗-HBe定量检测(每3个月1次)，肝脏硬度值测定(每6个月1次)，腹部超声检查和甲胎蛋白检测等(无肝硬化者每6个月1次，肝硬化者每3个月1次)，必要时做增强CT或增强MRI以早期发现HCC。

　　(2)应用NAs类药物的患者：血常规、肝脏生物化学指标、HBV DNA定量和HBV血清学标志物、肝脏硬度值测定等，每3～6个月检测1次;腹部超声检查和甲胎蛋白等(无肝硬化者每6个月1次，肝硬化者每3个月1次);必要时做增强CT或增强MRI以早期发现HCC。采用TDF者，每6～12个月检测1次血磷水平、肾功能，有条件者可监测肾小管早期损伤指标。

　　问题：抗病毒治疗时，是否需要使用保肝药物?

　　抗病毒治疗是最好的保肝治疗，抗病毒治疗同时不太建议使用保肝药物。乙型肝炎病毒所致的肝脏炎症坏死和肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础，因此一旦乙型肝炎病毒得到了抑制，肝脏的炎症也能得到改善。

　　问题：如果患者抗病毒治疗时丙氨酸氨基转移酶有升高，是否需要同时使用保肝药物?

　　对丙氨酸氨基转移酶明显升高或肝组织学提示有明显炎症坏死的患者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物，建议选用1-2种即可。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担和因药物间相互作用而引起的不良反应。甘草酸制剂、水飞到素制剂、多不饱和卵磷脂制剂和双环醇等均有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜和细胞器等作用。

　　问题：口服抗病毒药物治疗一段时间后，各项检查指标明显好转，此时可不可以减量或自行停药?

　　不可以自己随便停药，停药需要和医生沟通。请您务必遵照医嘱服药。擅自更改剂量可能会引起病毒反弹、病情加重甚至肝衰竭而造成严重后果。同样，漏服或自行停药也存在上述危险性。在达到一定疗效后，建议您在大夫的指导下停药，停药后仍应定期去医院检查以监测病情变化。